Senyawa Obat yang Memiliki Pusat Kiral

s Senyawa Obat yang Memiliki Pusat Kiral.

A. Senyawa Kiral

Senyawa Kiral adalah ketika empat ligan yang berbeda terikat kepada karbon tetravalent, menghasilkan molekul asimetris yang mana atom karbon sebagai pusat asimetrisnya. Gambar berikut menunjukkan dua isomer optik yang membuktikan adanya ligan yang berbeda disekitar pusat kiral (Fanali S).

Enantiomer adalah dua stereoisomer yang mana memperlihatkan tidak dapat dihimpitkan terhadap bayangan cerminnya. Diastereomers pada umumnya memiliki paling tidak dua pusat asimetris (satu diantaranya mempunyai konfigurasi yang sama) dan bukan merupakan bayangan cerminnya. Sebagian besar umumnya pusat kiral adalah diwakili oleh karbon tetrahedral, meskipun atom lain, seperti nitrogen, sulfur, dan phosphate, bisa ditemukan dalam stereoisomer. Senyawa yang memiliki sedikitnya dua enantiomer adalah senyawa kiral (Fanali S).

Sifat utama dari stereoisomer adalah diwakili oleh perputaran cahaya terpolarisasi kearah yang berbeda, berlawanan arah jarum jam (levo) dan searah jarum jam (dektro) atau L(-)- isomer dan D(-)- isomer. Menurut ketentuan Fischer, secara luas senyawa gula dan asam amino menggunakan symbol D dan L, dan hal ini berdasarkan pada perbandingan dengan senyawa +(-)-gliseraldehide dan saat ini digunakan juga ketentuan Cahn-Ingold-Prelog menggunakan R dan S.

Rotasi optik untuk dua enantiomer dalam campuran rasemik adalah  sama (tidak memutar arah cahaya polarisasi). Sementara untuk diastereomer  tidak sama dengan enantiomer, diastereomers mungkin memiliki  perbedaan titik didih, titik beku dan atau kelarutan (Fanali S).

Pemisahan enantiomer dari rasemat, dengan kata lain pemisahan rasemat, adalah masalah biasa dalam penelitian stereokimia seperti halnya pada preparasi senyawa aktif biologi dalam obat. Masalahnya adalah berbeda dengan diastereomer dan tipe jenis isomer lainnya, enantiomer menunjukkan sifat fisika kimia yang sama (Davankov V.A.).

Dengan mengunakan Proyeksi Fischer, sistem penggambaran konfigurasi gugus disekitar pusat kiral yang berbeda (susunan ruang atom atau gugus yang menempel pada karbon kiral), yaitu konvensi D dan L. Metode  ini banyak digunakan dalam biokimia dan kimia organik terutama untuk karbohidrat dan asam amino. Gliseraldehida ditetapkan sebagai senyawa standar untuk menentukan konfigurasi semua karbohidrat. Proyeksi Fischer terhadap gliseraldehida dengan rantai karbon digambarkan secara vertical, dengan karbon yang paling teroksidasi (aldehid) berada pada bagian paling atas. Gugus OH pada pusat kiral digambarkan padasisi sebelah kanan untuk isomer D dan sisi sebelah kiri untuk isomer L. Ini berarti setiap gula yang memiliki stereokimia yang sama dengan D-gliseraldehida termasuk gula seri D (misalnya D-glukosa), sedangkan gula yang memiliki stereokimia yang sama dengan L-gliseraldehida termasuk gula seri L.

Situasi ini analog  untuk asam amino, jika proyeksi Fischer digambarkan (rantai karbon vertikal dengan atom karbon yang paling teroksidasi berada paling atas), maka semua asam amino “alami” yang ditemukan dalam protein manusia, diketahui memiliki gugus NH₃⁺pada posisi sebelah kiri proyeksi Fischer, yang sama dengan L-gliseraldehida, sehingga asam-asam amino ini dikenal sebagai asam amino seri L.  Hal ini sangat menguntungkan dan bermanfaat dibidang kesehatan, khususnya bidang Farmasi dalam hal rancangan obat dengan uji toksisitas selektif, di mana diketahui asam amino pada mikroorganisme memiliki konfigurasi yang berlawanan yaitu seri D, sebagai contoh Penisillin yang menghambat enzim transpeptidase dalam sintesis dinding sel mikroba, hal ini berhubungan dengan dipeptida D-alanin-D-alanin dari dinding sel mikroba yang mirip dengan  struktur penisillin. Sehingga penisilin tidak toksik terhadap manusia yang memiliki L-alanin dalam protein tubuh.

2. Ketentuan Cahn-Ingold-Prelog

Sistem yang paling sukses untuk menunjukkan konfigurasi senyawa-senyawa umum adalah konvensi Cahn-Ingold-Prelog. System ini menggunakan huruf R atau S untuk setiap pusat kiral dalam molekul dan merupakan pilihan untuk menentukan konfigurasi pusat kiral molekul obat. Penentuan setiap gugus yang melekat pada pusat kiral berdasarkan nomor atom yang bersangkutan. Nomor atom yang lebih berat memiliki prioritas yang lebih utama, sehingga atom hidrogen (H) pada urutan paling akhir. Jika keseluruhan prioritas disekitar kiral pusat telah ditentukan, kemudian dilihat susunan gugus mulai dari yang memiliki priotitas rendah (biasanya H). jika urutan prioritas gugus tersusun menurut arah jarum jam disekitar pusat kiral, karbon kiral menerima konfigurasi R (Rectus) dan jika sebaliknya sebagai konfigurasi S (Sinister).

C. Analisis Senyawa Kiral

Pemisahan enantiomer adalah penelitian yang banyak dilakukan dalam analisis kimia, terutama dalam bidang biologi dan farmasi, karena obat kiral diberikan sebagai sebagai salah satu enantiomer  atau sebagai campuran rasemat. Sering kali dua enantiomer dari obat rasemat yang sama memiliki efek farmakologi yang berbeda. Sebagai contoh S(+)-Propanolol sangat lebih aktif dari pada enantiomernya. Anastetik ketamin diberikan sebagai campuran rasemat, dan S(+)-ketamin lebih potensi dari pada R(-)-ketamin, disamping itu bentuk R(-)- menyebabkan efek setelah operasi. Karena efek samping yang mungkin disebabkan oleh hadirnya component campuran dalam rasemat obat, sehingga saat ini kecendrungan industry farmasi dalam mempersiapkan obat dalam satu enantiomer saja. Bagaimanapun hasilnya dari beberapa obat melalui reaksi stereoselektif atau proses penyiapan pemisahan enantiomer bisa memberikan bahan yang tidak murni. Jadi diperlukan metode analisis yang sensitif karena daya pemisahan yang tinggi, diperlukan untuk mengontrol proses sintesis senyawa kiral untuk sediaan farmasi.

Satu pendekatan dalam pemisahan enantiomer, kadang-kadang ditunjukkan sebagai pemisahan enantiomer secara tidak langsung, melibatkan penggabungan enantiomer dengan reagen kiral tambahan untuk mengubah molekul tersebut menjadi diastereomer. Senyawa diastrereomer tersebut bisa kemudian dipisahkan dengan beberapa tehnik pemisahan akiral (Davankov V.A.).

Obat Thalidomide

Obat ini dipasarkan di Eropa sekira tahun 1959-1962 sebagai obat penenang. Obat ini memiliki dua enantiomer, di mana enantiomer yang berguna sebagai obat penenang adalah (R)-Thalidomide. Tetapi ibu hamil yang mengonsumsi enantiomernya yaitu (S)-Thalidomide justru mengalami masalah dengan pertumbuhan anggota tubuh janinnya. Sedikitnya terjadi 2000 kasus kelahiran bayi cacat pada tahun 1960-an. Hal ini merupakan tragedi besar yang tidak dapat dilupakan dalam sejarah obat-obat kiral.

2. Nikotin

(-)Nikotin dilaporkan lebih beracun dan berbahaya dibandingkan dengan (+)Nikotin. Tanda “+” menyatakan arah rotasi polarimeter sesuai arah jarum jam, sedangkan tanda “-” menyatakan arah rotasi polarimeter berlawanan arah jarum jam.

3. Tiroksin

Tiroksin adalah hormon yang dihasilkan kelenjar tiroid. (-) Tiroksin meregulasi metabolisme tubuh, sedangkan (+) Tiroksin tidak menghasilkan efek regulasi apa pun.

4. Epinefrin

Epinefrin rasemik merupakan campuran 1:1 d-isomer dan l-isomer epinefrin. Mekanisme aksi epinefrin adalah pada reseptor a adrenergik; terbukti menyebabkan vasokonstriksi dan mengurangi udem. Pengurangan udem mukosa larings akan meningkatkan diameter jalan nafas sehingga stridor inspirasi dan retraksi akan berkurang. L-Epinephrine itu sedikitnya sama efektif seperti epinephrine racemic dalam perawatan laryngotracheitis dan tidak membawa resiko / efek samping tambahan. L-Epinephrine juga lebih tersedia di seluruh dunia, lebih murah, dan dapat direkomendasikan untuk mengobati laryngotracheitis.
Aktivitas biologi dari dextro(+) enansiomer adrenergic agonists (epinefrin) diperkirakan lebih rendah dibandingkan dengan levo(—) enantiomernya.
Epinefrin rasemik baik untuk mengobati croup derajat sedang dan berat. Penderita yang telah diterapi dengan epinefrin rasemik aman untuk dipulangkan jika dalam 3 jam, tidak terdapat stridor saat istirahat, udara yang masuk normal, kesadaran baik atau jika skor croup <2.

5. Tramadol

Tramadol HCl adalah analgesik kuat yang bekerja pada reseptor opiat. Tramadol mengikat secara stereospesifik pada reseptor di sistem saraf pusat sehingga menghentikan sensasi nyeri dan respon terhadap nyeri.

Tramadol merupakan campuran rasemik 1:1 dari 2 enantiomer, Enantiomer (+) tramadol and Enantiomer (-) nya memiliki potensi berbeda terhadap reseptor opioid dan sisi monoamine uptake (Raffa et al., 1993). Enantiomer ( ) tramadol secara cepat termetabolit menjadi mono-O-desmethyltramadol (M1 metabolite ) yang juga berikatan dengan reseptor opioid (Raffa et al., 1995; Gibson, 1996).

Aksi ini nampak untuk menghasilkan satu efek analgesik sinergis, dengan enantiomer (+) dari tramadol yang memperlihatkan aktivitas analgesik 10 fold lebih tinggi dibanding enantiomer (-)nya. Enantiomer (-) menghambat reuptake norepinephrine dengan menstimulasi reseptor alpha(2)-adrenergic (Goeringer et al., 1997). Enantiomer (-) tramadol ternyata kira-kira 5-kali lebih kuat untuk menghambat noradrenaline daripada asupan serotonin (IC50 1,6 µmol/L vs 8,6 µmol/L) dan sebaliknya lah yang terjadi untuk Enantiomer (+)nya. Kedua enantiomer diberikan pada aksi analgesik tramadol.Senyawa kiral adalah ketika empat 

ligan yang berbeda terikat kepada karbon 
tetravalent, menghasilkan molekul 
asimetris yang mana atom karbon sebagai 
pusat asimetrisnya. Senyawa kiral 
mempunyai jumlah yang cukup besar dari 
ribuan bahan kimia yang telah digunakan. 
Sebagian masyarakat mungkin kurang 
memperhatikan sifat optis suatu senyawa 
organik, padahal reaksi kimia dalam 
sistem biologis makhluk hidup sangat 
stereospesifik. Artinya suatu stereoisomer 
akan menjalani reaksi yang berbeda 
dengan stereoisomer pasangannya dalam 
sistem biologis makhluk hidup. Bahkan 
terkadang suatu stereoisomer akan 
menghasilkan produk yang berbeda 
dengan stereoisomer pasangannya dalam 
sistem biologis makhluk hidup (Fendy, 
2007). 
Penelitian mengenai senyawa 
eugenol banyak dilakukan karena sering 
dimanfaatkan dalam berbagai industri 
sehingga diharapkan dalam penelitian ini 
agar didapatkan manfaat metil eugenol 
yang lebih optimal sehingga dapat diubah 
menjadi bahan dasar untuk pembuatan 
senyawa-senyawa yang lebih berdaya 
guna salah satunya senyawa 1-(3,4 
Dimetoksi Fenil)-2-Propanon yang 
merupakan bahan dasar dalam 
pembuatan α-metil DOPA. Didalam dunia 
kedokteran senyawa α-metil DOPA 
digunakan sebagai obat anti Parkinson 
(Widowati, 2011).
Senyawa yang analog dengan 1-(3,4-
dimetoksifenil)-2-propanon yaitu 1-(3,4-
metilendioksifenil)-2-propanon telah dapat 
buat dari safrol melalui adisi dengan asam 
format diikuti dengan hidrolisis dan 
oksidasi dengan piridinium klorokromat, 
PCC. Metode adisi asam format ini sangat 
sederhana untuk dikerjakan dan telah 
dicoba untuk metileugenol dalam 
pembuatan senyawa dasar 1-(3,4-
dimetoksifenil)-2-propanon yang dari 
bahan dasar ini dapat dibuat senyawa 
analog L-alfa- metil DOPA (Sohilait dkk, 
2005).

Permasalahan:

1. Enantiomer adalah dua stereoisomer yang mana memperlihatkan tidak dapat dihimpitkan terhadap bayangan cerminnya. Diastereomers pada umumnya memiliki paling tidak dua pusat asimetris (satu diantaranya mempunyai konfigurasi yang sama), bagaimana jika satu dari diastereomer mempunyai konfigurasi yang berbeda? Apa yang akan terjadi?

2. Sifat utama dari stereoisomer adalah diwakili oleh perputaran cahaya terpolarisasi kearah yang berbeda, berlawanan arah jarum jam (levo). Bagaimana jika perputaran dari stereoisomer terpolarisasi ke arah yang sama? Jelaskan!!!